都正專家丨崔一民團隊探索腸道菌群調(diào)控BCS藥物滲透性評價的新方法
發(fā)布時間：
2025-05-22
來源：
5月19日，都正生物首席專家崔一民教授團隊在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Intestinal permeability of N-acetylcysteine is driven by gut microbiota-dependent cysteine palmitoylation”的研究論文，該研究首 次揭示了腸道菌源性鞘脂代謝在調(diào)節(jié)N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine, NAC）腸道滲透性評價中的關(guān)鍵作用。
BCS（biopharmaceutics classification system）即生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，是按照藥物的水溶性和腸道滲透性將藥品分類的科學(xué)框架系統(tǒng)。根據(jù)國際權(quán)威機構(gòu)發(fā)布BCS評價的相關(guān)指導(dǎo)原則，活性藥物成分（API）屬于BCS I類和部分III類的速釋固體口服制劑可申請豁免體內(nèi)生物等效性試驗，該豁免渠道可大幅降低研發(fā)成本和時間。然而，建立于上世紀(jì)90年代的該分類評價系統(tǒng)卻長期未納入近年來的各類新型評價技術(shù)，尤其是忽視了數(shù)量多達100萬億的腸道微生物代謝組對藥物腸道滲透性的影響。該項研究則是利用單通道腸道灌注（Single-Pass Intestinal Perfusion, SPIP）篩選平臺，構(gòu)建了基于微生物群的滲透性評價范式。該范式通過比較無菌（Germ-Free, GF）和無特定病原體（Specific-Pathogen-Free, SPF）大鼠體內(nèi)32種BCS分類不明的口服藥物的有效滲透系數(shù)和代謝組學(xué)特征，驗證生物正交化學(xué)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，與SPF對照組相比，GF大鼠中NAC的滲透性顯著增加，這與Bacteroides屬細菌減少的半胱氨酸-3-酮鞘氨醇水平呈負相關(guān)。
為了進一步驗證上述微生物特征，研究團隊整合了來自319名參與者的年齡、處方、NAC劑量、腸道血流量、腸道內(nèi)容物粘度、腸道pH值、腸道轉(zhuǎn)運率、微生物菌株和鞘脂代謝產(chǎn)物等19項臨床特征，用于訓(xùn)練多參數(shù)模型。通過比較9種不同的機器學(xué)習(xí)回歸算法，發(fā)現(xiàn)15特征的極端梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGB）模型在預(yù)測NAC進入系統(tǒng)循環(huán)的劑量分?jǐn)?shù)（Fsys）方面表現(xiàn)最 佳，平均絕 對誤差值（MAE）為2.453，曲線下面積（AUC）為0.867。為驗證XGB模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，研究團隊還將其與商業(yè)上廣泛使用的生理基礎(chǔ)胃腸道模型（如ACAT、GITA和ADAM模型）進行了比較。結(jié)果顯示，XGB模型在預(yù)測NAC滲透性方面表現(xiàn)優(yōu)于其他三個模型，特別是在NRI指數(shù)方面，XGB模型相對于ACAT模型有顯著改進（NRI = 0.551, P < 0.001）。
綜上，該研究揭示了腸道微生物群在調(diào)節(jié)NAC腸道滲透性中的關(guān)鍵作用，對BCS評價系統(tǒng)的全 面優(yōu)化具有重要意義。此外，該研究還通過開發(fā)包含微生物特征的機器學(xué)習(xí)模型，為NAC的生物利用度提升與遞送系統(tǒng)改進提供了新的策略。
文章來源：“天然藥物仿生藥物全國重點實驗室”
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59916-7
專家簡介
崔一民，博士生導(dǎo)師, 北京大學(xué)臨床藥理研究所所長，北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系副主任。擔(dān)任國 家藥典委員會委員，NMPA藥品審評中心咨詢專家，中國藥理學(xué)會臨床藥理學(xué)專業(yè)委員會名譽主任委員。先后主持國 家重點研發(fā)計劃精 準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項、國 家重大新藥創(chuàng)制-科技重大專項，以及多項國 家級、省部級自然科學(xué)基金，多項研究成果發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery、STTT、Journal of Hepatology、Nature Communications等國際權(quán)威雜志，發(fā)明專 利和軟件著作權(quán)40余項。獲中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎一等獎、中國藥學(xué)發(fā)展獎創(chuàng)新藥物突出成就獎、吳階平保羅楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎、藥明康德生命化學(xué)研究獎學(xué)者獎、第五屆杰出工程師獎等。
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